虽然广泛的疫苗接种和抗病*药物治疗，甲型流感病*感染的发生率和死亡率仍然很高。流感感染还可能导致毁灭性的大流行，比如年的流感大流行导致了万人死亡。甲型流感病*感染后可发生严重的细菌感染，大大增加流感的发病率和死亡率。肺炎链球菌是年和年流感大流行中最常见的细菌。
甲型流感病*感染会破坏肺屏障的完整性，抑制先天性的抗菌免疫，从而促进肺部局部细菌的生长和扩散。这种无法控制细菌感染的能力与先天免疫细胞的数量和/或功能的改变有关，包括肺泡巨噬细胞、常规树突状细胞、中性粒细胞和非常规T细胞。由于肠肺轴在疾病中的重要性，甲型流感病*感染期间肠道菌群的紊乱也可能促进了细菌的双重感染。
胃肠道是一个复杂而高度多样化的微生物生态系统。肠道菌群与宿主之间的相互作用使得免疫稳态得以建立和维持。肠道共生微生物对宿主免疫反应的影响并不局限于肠道，比如肠道屏障功能和肠道稳态，也可以延伸至全身各处和远端的黏膜部位，比如肺。肠道菌群调节稳态免疫细胞的数量和功能的机制取决于微生物相关分子模式、微生物代谢物及其与祖细胞和成熟免疫细胞的相互作用。健康的肠道菌群在宿主抵御呼吸道感染方面起着关键作用，包括甲型流感病*和肺炎链球菌。
病理状态，比如感染和慢性炎症或代谢紊乱，可以改变肠道菌群的多样性和组成，导致菌群失调。肠道菌群的变化可以影响疾病的结果，甚至是在一些远端的器官。一些研究表明，急性呼吸道感染会破坏肠道菌群的平衡。比如，H1N1和H5N1甲型流感病*的严重感染与肠道菌群的改变有关。肠道菌群的这种改变与继发性肠道感染的易感性增强有关。
近日，发表在《CellReports》杂志上的一项研究发现，甲型流感病*感染导致的肠道菌群失调可以通过改变短链脂肪酸的产生而增加肺部肺炎球菌双重感染的风险。
主要结果
亚致死的流感病*感染可以短暂地改变肠道菌群的组成和功能
人感染H7N9以及小鼠感染H1N1和H5N1后，肠道菌群的组成会发生改变。这一研究证实并扩展了这一发现，包括H3N2和H1N1亚型。
H3N2甲型流感病*感染后7天，小鼠的肠道菌群发生了显著的变化，这种改变只是暂时的，总体上在感染后14天时恢复到基础水平。感染7天后，肠道菌群组成在门水平上没有明显差异。在拟杆菌门中，拟杆菌目S24-7科的相对丰度减少，而副拟杆菌属和Odoribacter菌属的丰度明显增加。在厚壁菌门中，梭菌目、瘤胃球菌科、Mogibacteriacecea科以及粪球菌属、罗斯氏菌属、Defluvittalea菌属、Dorea菌属、瘤胃球菌属和Gemmiger菌属的相对丰度增加；相比之下，毛螺菌科以及Dehalobacterium菌属和乳杆菌属的相对丰度较低。最后，在变形菌门中，α-变形菌纲和γ-变形菌纲的比例增加，而β-变形菌纲的比例减少。在病*感染的小鼠肠道中并没有检测到病*的基因组，因此，肠道菌群失调不是由于病*在肠道的复制或病*RNA被动运输到肠道组织所导致的。同样，H1N1流感病*感染也会导致类似的肠道菌群变化。因此，亚致死性的流感病*感染可导致短暂的肠道菌群失调。
肠道菌群的改变也会改变其功能，比如代谢活性。短链脂肪酸是肠道细菌发酵短链脂肪酸产生的，具有免疫调节的作用。H3N2感染后7天，盲肠中的总短链脂肪酸浓度比未感染的小鼠明显更低，乙酸、丙酸和丁酸的浓度均更低。这可能是由于产短链脂肪酸的细菌丰度降低造成的，包括毛螺菌科、乳杆菌科和双歧杆菌科的细菌，它们含有许多能够将复杂碳水化合物发酵产生短链脂肪酸的细菌物种。感染后14天，盲肠短链脂肪酸的水平恢复到基础水平。同样，感染H1N1后也有类似的变化。众所周知，肠道内产生的短链脂肪酸可以进入身体循环，然后产生远端生物学效应，特别是乙酸。流感感染也导致血液中短链脂肪酸浓度降低。因此，流感感染7天时改变了肠道菌群的代谢，并影响了肠道局部和全身的短链脂肪酸浓度。
流感病*感染后的肠道菌群改变可以增加呼吸道细菌感染的易感性
通过持续性的释放可溶性因子，比如短链脂肪酸，肠道菌群可以远距离调节肺部的免疫功能。健康的肠道菌群可以增强对肺部肺炎球菌感染的抵抗力。用广谱性抗生素处理小鼠，破坏其肠道菌群，然后在小鼠鼻内感染肺炎链球菌，结果发现与拥有健康菌群的小鼠相比，经抗生素处理的小鼠在其肺部显示出更大的细菌负荷。口服从健康小鼠收集的肠道细菌可以恢复细菌的清除率。因此，肠道菌群来源的信号的短暂中止可能改变肺部对细菌感染的早期防御。
那么，由于流感病*感染导致的菌群改变是否会损害肺部的抗细菌防御呢？研究人员将H3N2流感病*感染的小鼠的肠道菌群移植到经抗生素处理的小鼠体内时，小鼠肺部的肺炎链球菌计数也明显更高。同时，流感病*感染的小鼠肠道菌群也增强了肺部的细菌扩散，脾脏中细菌数量也增加了。同样，感染H1N1的小鼠的肠道菌群也可以导致肺部肺炎球菌感染的易感性增强。因此，甲型流感病*感染后的菌群变化导致肺部反应的改变是流感病*感染的一个普遍后果，与病*的亚型无关。在流感感染期间，肠道菌群平衡的紊乱增强了呼吸道细菌感染的易感性。
流感病*感染导致的肠道菌群改变减少了乙酸的产生，这是呼吸道细菌感染易感性增加的原因
流感病*感染导致的肠道菌群改变会减少短链脂肪酸的产生，那么肺部细菌感染易感性的增加是否与短链脂肪酸的产生减少有关呢？
经抗生素处理的小鼠的盲肠短链脂肪酸浓度远低于拥有健康菌群的小鼠，重新定植健康的菌群部分恢复了短链脂肪酸的水平。当给小鼠定植流感病*感染的小鼠肠道细菌时，短链脂肪酸的浓度也显著降低，特别是乙酸。
研究人员重点