文献简介
肠道菌群调节：预防和治疗结直肠癌的新策略
Gutmicrobiotamodulation:anovelstrategyforpreventionandtreatmentofcolorectalcancer
期刊名称：Oncogene时间：影响因子：6.
背景肠道菌群被称为“被遗忘的器官”，对宿主的健康起着重要作用。近年来，随着高通量测序技术的迅速发展和临床需求不断的加大。详实的二代测序数据为肿瘤诊断、分型及治疗提供了新的生物标记物，为病人的个性化治疗提供了明确的干预靶标。结直肠癌是第三大最普遍的癌症，也是第四大最致命的癌症。包括免疫疗法在内的抗癌疗法在结直肠癌中疗效相对较差。除了遗传因素之外，与西方生活方式相关的环境因素也增加了患结直肠癌的风险。肠道微生物的研究作为一个新兴领域，是调节和预防结直肠癌的新策略，其目的是逆转已建立的肠道微生物失调。目前治疗策略包括益生菌、益生元、菌群移植和抗生素在内的，在机制上都是通过改变微生物组成、调节先天免疫系统、增加肠道屏障功能，阻止病原体定植和对肿瘤细胞发挥选择性细胞*性。值得注意的是，这些策略同时也伴随着风险和争议，可能会引发并发症。在临床治疗过程中，应仔细评估风险以及患者自主选择的治疗方式。鉴于宿主对肠道微生物干预的个性化反应，开展个性化微生物治疗可能是临床治疗成功的关键。研究结果肠道微生物调节策略
益生菌益生菌通常定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。随着对益生菌认识的不断深入，人们认识到益生菌的作用不仅局限于调节微生物群，还可以诱导宿主生理和代谢变化。如图所示，益生菌可能通过三种机制参与结直肠癌的预防和治疗:(1)定殖耐药：益生菌通过释放抗菌肽、降低肠道pH值或与病原体直接相互作用(如争夺营养和位置、形成共聚集体)来抑制致病菌的定植。(2)调节免疫力：益生菌具有不同的免疫调节效应减少结肠炎症(如激活树突细胞(DCs),减少T辅助细胞(Th17),增加T调节细胞(Treg)表达和巨噬细胞转移到M2亚型)或增强抗肿瘤免疫力(如提高Th17和减少Treg表达式在系统层面上,减少肿瘤趋化因子受体CXCR4和MHC-1表达)，选择的种类和品种。(3)增强肠道屏障功能：益生菌可以增加粘蛋白的产生和紧密连接蛋白的表达，促进上皮恢复。然而，在癌症患者中使用益生菌也存在一些安全问题，包括细菌易位以及耐药基因转移。
益生元
益生元的概念由国际“益生元之父”--格伦·吉布索于年提出，系指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质。益生元在肠道的作用机理是(1)促进益生菌的生长，(2)选择性的发酵，(3)与病原微生物相互作用，防止定植。(4)被肠道吸收并发挥抗炎作用。益生元被结肠益生菌选择性发酵，产生短链脂肪酸(SCFA)，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。丁酸被结肠细胞吸收作为主要能量来源，丙酸和丁酸则被肝脏代谢。除了刺激益生菌生长和发酵外，益生元对肠道产生直接影响-抗病原体粘附性能是目前研究的热点之一，通过模拟微绒毛糖缀合物，低聚糖可以与细菌受体相互作用，阻止病原体附着在上皮细胞上，从而抑制病原体定植。但是益生元的干预并不是对所有受试者受益，对于不同个体可能会产生不同影响。
有学者提出了补充益生元/丁酸盐对受体具有潜在有害影响的有趣研究。分别给予小鼠低碳水化合物饮食和广谱抗生素治疗，观察到两个治疗组小肠和结肠息肉减小，随后通过16SrRNA测序发现产丁酸的梭菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科丰度下降。同时代谢组分析发现，丁酸盐的产量显著降低。这些研究结果似乎表明微生物衍生的丁酸盐是一种致癌代谢物，其消耗抑制了肿瘤的发展。为了验证该研究结果，学者将丁酸盐添加到抗生素APCMin/+;Msh2/mice中。值得注意的是，丁酸盐治疗可以促进上皮细胞增生、息肉形成，并最终导致肿瘤进展。这些研究结果与之前的许多研究相矛盾。然而需要考虑的重要一点是宿主遗传背景的差异。因此，个体之间存在的差异，益生元/丁酸盐的补充不一定对宿主的健康有利。同时也有研究团队发现，长期饮食富含菊粉的饮食确实能减轻代谢功能障碍，但它会促进胆汁淤积和坏死性炎症，从而诱发肝细胞癌(HCC)。
抗生素治疗消灭有害菌肠道微生物的改变与肠道屏障功能受损、炎症以及最终的致癌和肿瘤进展有关。抗生素治疗可以消灭大部分肠道菌群，成为预防和治疗癌症的合理研究方法。在各种研究中，抗生素介导的消灭微生物会减弱CRC的发展。这种保护作用主要是通过消除致癌的脆弱拟杆菌以及各种黏蛋白降解、炎症和DNA甲基化相关的细菌。
然而，抗生素作为操纵肠道菌群组成的最激进手段，在癌症治疗中的作用一直存在争议。尽管使用抗生素被证明可以抑制癌症的进展，但也可能会损害免疫治疗的效果，或者产生微生物失调进而导致疾病的发展。免疫治疗效果免疫治疗的药理学原理与操纵先天免疫和随后的抗肿瘤免疫反应的激活有关。因此，肿瘤微环境是决定治疗效果的关键因素。肠道微生物通过干扰宿主免疫，在治疗反应中发挥了不可或缺的作用。因此，抗生素对这些共生菌的非选择性清除可以消除抗肿瘤免疫。一些研究指出多形拟杆菌、脆弱拟杆菌、双歧杆菌、Akk菌参与了免疫治疗的应答。因此抗生素的使用会消灭大部分微生物，也有可能使免疫治疗效果变差，同时也可能会产生细菌的耐药性。抗生素治疗导致菌群失调，诱导疾病的加剧在动物模型中，抗生素治疗是一种用于根除致癌细菌的常见策略。通过使用抗生素防止癌症的发展，减少肿瘤的增殖。然而在不同的临床研究报告中发现，抗生素的使用与结直肠癌发展的风险密切相关，而不是有益作用。因为抗生素治疗是一种非选择性的消耗手段。抗生素治疗可以很容易地恶化或创造另一种生物症,包括但不限于减少微生物群落的多样性,改变特定物种或分类的丰富性,增加对入侵病原体的易感性。抗生素介导的生物失调可能是一个长期的问题,即使在治疗结束后仍然存在,而且可能不容易被逆转或纠正。关于抗生素使用和癌症风险的研究仍在进行中,往往受到观察研究性质的限制。免疫缺陷患者可能更容易患癌症,但也需要抗生素去治疗细菌的感染。或者,这些病人可能定殖一种特定的病原体，会致癌。但通常是引起炎症后才使用抗生素的治疗。菌群移植逆转已建立的微生物生态失调随着人们对肠道菌群改变对疾病影响的认识日益深入，菌群移植成为近年来新兴的生物疗法。菌群移植作为调整菌群失衡的核心方法，它指的是将提取自经过严格筛选的供体中的肠道菌群，移植到那些肠道菌群失衡的患者体内，重建患者肠道菌群的一个平衡，来达到治疗疾病的一个目的，包括炎症性肠病、肠易激综合症和艰难梭菌感染。与其他治疗策略相比，菌群移植似乎具有一些优势。菌群移植增加了微生物的多样性，且不会像抗生素治疗那样破坏肠道微生物。相对于益生菌和益生元这种短暂的微生物定植，更具有优势。不良反应一些接受菌群移植的患者确实会出现腹泻、嗳气、腹胀等不良反应。但这些副作用通常在移植后几天就会消失。然而前段时间引起争议的是美国食品和药品管理局(FDA)报告的病例中，两名免疫缺陷患者移植后感染产广谱-内酰胺酶的大肠杆菌，导致死亡。在排查原因过程中发现该菌在供体中也检测出。同时一些病例也记录了包括移植后感染大肠杆菌菌血症、巨细胞病*感染和诺如病*肠胃炎。除了一些病原体之外，目前研究不足的领域是移植过程是否会传播致病基因这一潜在风险。肠道菌群与多种人类疾病有关，包括胃肠道疾病、肥胖、自闭症、心血管疾病和自身免疫性疾病。在移植过程中，供体粪便制剂中可能会携带一些未知成分给患者，导致患者菌群的改变，从而诱发慢性疾病。对于移植和这些感染事件之间是否存在因果关系，目前仍难以得出确信的结论。无可争议的事实是有必要对粪便捐赠者进行更严格的筛查。CRC预防随着人们对肠道菌群如何影响宿主健康及其机制的认识日益深入，肠道菌群的调控可能成为癌症预防和治疗的新策略。目前，肠道菌群调节主要通过益生菌的应用对CRC患者或高危个体产生三项明显的益处：预防CRC发生率、减轻治疗相关副作用、增强抗癌治疗效果。缓解治疗相关的副作用化疗和放疗是CRC治疗中常用的方法，但其*性往往会阻止剂量的进一步增加或导致停药。胃肠道粘膜炎是最被证实的副作用之一，其表现为体重减轻、腹泻、绒毛缩短、肠道炎症和肠道完整性受损。因此，通过直接改变结肠环境，操纵肠道菌群可以减轻副作用。多项研究表明，几种益生菌或其上清液可改善化疗诱导的粘膜炎，主要通过抑制炎症反应、恢复肠道屏障完整性和抑制内在细胞凋亡来降低腹泻发生率和减轻体重。益生元也被发现在缓解伊立替康*性方面发挥有益作用，并与增加丁酸盐产量密切相关。增强抗癌治疗的效果近年来，肠道菌群在提高抗癌药物疗效方面的作用越来越受到人们的